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案例分享 | 结晶工艺研发重点案例解析

发布日期:2024-04-19

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亚稳晶型控制


在药物固体形态研发过程中,亚稳晶型具有特定的理化或药理性质,使其在部分应用场景中比稳定晶型更具有优势。但由于亚稳晶型非热力学最稳定晶型,转晶风险高,因此需在一定条件下通过动力学控制来进行制备。


 项目背景


某化合物稳定晶型 Form B 原研专利被封锁,而稳定性、溶解性及生物利用度都较优的亚稳晶型 Form A 存在易成胶,结晶难控制,易向稳定晶型转变等问题,亟需开发适合的结晶工艺制备可开发亚稳晶型 Form A。


 项目流程


 1多晶型研究


通过对该化合物多晶型现象进行研究发现:该化合物结晶过程中,油/胶首先转化为亚稳晶型 Form A,随后 Form A 转晶为稳定晶型 Form B。通过溶液转晶过程在线监测与分析发现,Form B 成核为该转晶过程中主要速控步骤,而亚稳晶型 Form A 动力学存在一定稳定性


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基于这一前提,研发人员首先通过反应结晶制备高过饱和度溶液,待析出胶态后,进一步悬浮、烘干得到 Form A。


通过上述流程虽然能获取亚稳晶型 Form A,但转化时间长,产品收率低,工艺稳定性也较差,同时产物粉体性质较差,不满足后续的生产需求及制剂需求,因此需继续开发其他更为合适的结晶工艺。


 2晶体结构分析


通过对 Form A 和 Form B 进行 MicroED 晶体结构解析发现,亚稳晶型 Form A 为层状结构,而稳定晶型 Form B 则为三维网状结构。


基于二者的结构差异,研发人员通过向结晶体系中添加与 Form A 结构相似的异构体添加剂,阻断三维网状结构形成,从而抑制 Form B 的成核,制备 Form A。


但该方法需添加较多量的添加剂才能达到较好的 Form B 成核控制效果,而添加剂作为杂质难以去除,因此也不满足后续开发需求。


 3结晶溶剂筛选与过程控制


随后研发人员针对该化合物结晶过程,进行了高通量溶剂与结晶方式筛选,通过筛选发现使用丙酮作为结晶溶剂时,成胶情况有明显改善,同时丙酮溶剂中亚稳晶型 Form A 悬浮稳定时间更长。


基于这一前提,研发人员开发了丙酮溶剂中的两步工艺流程


a. 首先通过设置高温及高过饱和度,来促进亚稳态反应成核;


b. 然后通过低温慢搅拌,抑制Form A转晶,保证晶体生长。


最后通过上述两步工艺流程,制备了粒度分布均匀,纯度和收率均较高的亚稳晶型 Form A,且工艺稳定性好,满足后续生产及研发需求。


 小结


亚稳晶型结晶过程控制思路与策略:


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结晶过程粒度优化


药物的晶体粒度对其溶解度、溶出度及制剂的加工性等性质有直接影响,是药物研发中的重要考量因素。因此晶体粒径的调控及粒度分布优化,是结晶工艺开发的重要部分。


 项目背景


某化合物无水晶型 Form I,受后续研发影响,需将该晶型的粒径从 D50=30μm 提高至 60μm。


 项目流程


该化合物前期缺少晶型研究,研发人员补充快速晶型筛选研究后,发现该化合物存在多种溶剂合物和水合物,晶型控制难度较大,针对这一情况,研发人员以下述两个方向进行结晶工艺开发研究。


 1目标晶型晶种控制+过饱和度控制(缓慢降温/滴加反溶剂)


研发人员通过选择合适溶剂进行缓慢冷却结晶(降温速率约0.1 ºC /min)和溶析结晶,并在过程中添加目标晶型Form I 晶种以尝试获取目标无水晶型,但产物均为溶剂合物或水合物,晶型控制困难。


 2晶型稳定性研究+粒径控制研究


针对上一研发方向中晶型控制困难这一问题,研发人员在不同溶剂中对目标晶型进行混悬实验,发现目标无水晶型Form I在难溶、微溶体系中稳定性更好。


随后研发人员选取溶解度和沸点适宜的微溶体系(乙酸乙酯),进行升降温循环结晶工艺开发,目标晶型在所选溶剂体系一定时间内可稳定控制,且粒度有较为明显的提高,最后通过综合调控温度范围、升降温速率、投料浓度、工艺时间,实现目标晶型的粒度提升目标。


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(示意图,不涉及原始项目数据)


 小结


结晶过程粒度优化关键在于抑制成核、促进晶体生长。


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粒度优化思路与策略


 升降温循环工艺特点


针对溶解度随温度变化存在一定差异的体系,其晶体溶解过程通常比晶体生长过程的动力学更快,通过设计悬浮过程快速升温、缓慢降温的几次升降温循环后,可以在升温过程中有效促进细晶的优先溶解,降温过程中在悬浮颗粒的基础上有效促进晶体的生长,以实现产品减少细晶、提高粒径、粒度分布优化、晶习优化等目的。


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升降温循环结晶[1]


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生产过程晶型风险控制研究


生产中,杂质晶型的存在可能会改变产品的物理和化学性质,从而影响产品质量。因此生产过程中需要严格控制杂质晶型的产生,优化生产工艺,加强质量控制。


 项目背景


某化合物的目标晶型 Form I 为块状晶体,而生产过程中发现多晶型杂质 Form II(针状晶体),需充分研究 Form I 稳定性,优化结晶工艺,稳定制备纯相晶型支持生产。


 项目流程


研发人员首先针对该化合物进行晶型预测(CSP),计算结果显示目标晶型 Form I 比杂质晶型 Form II 能量更低,Form I 为最稳定的晶型。


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CSP计算结果


同时晶型筛选实验、晶型竞争悬浮实验及不同温度点溶解度测试等实验数据结果证明,工艺温度范围内目标晶型 Form I 为热力学更稳定晶型。


综合计算及实验验证结果,此项目以 Form I 结晶工艺稳定控制为主要目的。


随后对该化合物进行溶剂体系筛选与工艺优化:  


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 小结


结晶过程中多晶型风险研究应注意以下两个方面:


 杂质晶型的风险考察:


可在涵盖工艺温度范围内选择不同温度点,进行工艺溶剂体系为主的混合晶型竞争性悬浮实验;根据必要性测试溶解度,对比分析热力学稳定性关系。


 水合物风险研究:


针对工艺条件下的水合物风险,基于结晶工艺温度范围和溶剂体系,开展不同水活度、温度下的无水物+水合物竞争悬浮实验。


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[1] Nagy Z K, Braatz R D. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering, Vol 3, 2012, 3: 55-75



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